Plan Estratégico - Linea Vertical 2

EPIDEMIOLOGIA EN LA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER:
EPIDEMIOLOGIA ETIOLOGICA, GENETICA Y MOLECULAR Y LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER

(Coordinador: X. BOSCH)

1. ANTECEDENTES

La epidemiología etiológica ha contribuido con instrumentos tradicionales al conocimiento e identificación de una parte importante de los factores causales del cáncer (Colditz et al., 2006), siendo los más trascendentes los relacionados con el estilo de vida como el tabaco, nutrición, obesidad y actividad física; los relacionados con agentes físicos y químicos ambientales y ocupacionales como el asbesto, el benceno y el cloruro de vinilo; los relacionados con factores hormonales y reproductivos; y los relacionados con agentes biológicos como el HPV, Helicobacter pylori y los virus de la hepatitis B y C. Sin embargo una larga proporción de las causas asociadas a tumores frecuentes como el cáncer de mama, próstata, colon y recto, vejiga y páncreas, entre otros, continúan sin explicar (Peto J., 2001). La relación causal con diversos tipos de cáncer con muchos alimentos y nutrientes, agentes químicos, factores metabólicos, hormonales, etc., no está aún suficientemente clarificada. Por otra parte, han emergido nuevos factores, como los relacionados al uso de la telefonía móvil y con los campos electromagnéticos, para los que no hay aún suficientes evidencias de su ausencia de efectos sobre el riesgo de cáncer. Los mecanismos etiopatogénicos de gran parte de los tumores no están tampoco aun clarificados La identificación y el conocimiento científico de los factores etiológicos y de los mecanismos patogénicos es la base para el control y la prevención del cáncer en la población.

Los principales factores causales del cáncer son los factores ambientales y del estilo de vida, pero hay una creciente evidencia científica sobre la importancia de factores genéticos de susceptibilidad individual que pueden modificar el riesgo de los factores ambientales. Esto nos explica porque no todas las personas expuestas a factores ambientales desarrollan un cáncer. Por ello la identificación de los factores genéticos, de susceptibilidad individual y la interacción entre los factores ambientales y genéticos (Hoover R.N., 2000) es hoy una prioridad para la identificación de individuos o grupos de mayor riesgo y el diagnóstico precoz de daños sobre la salud ( Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000). Una parte importante de la susceptibilidad está relacionada con la variabilidad y el polimorfismo genético, asociado a genes de baja penetrancia, que si bien tienen un riesgo relativo pequeño, su alta prevalencia en la población les confiere un riesgo atribuible de enfermedad relativamente importante. Un paradigma de ello es el cáncer de vejiga. Hasta un 30% de los casos con este cáncer son atribuidos a dos variantes genéticas en los genes GSTM1 y NAT2 (García-Closas, Lancet 2005). Por otra parte la susceptibilidad individual esta influenciada por el género, el estado nutricional y el propio estilo de vida. (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000; Perera F.P., 1997) que inducen o inhiben sistemas enzimáticos y condicionan el funcionamiento de los sistemas genéticos. Los recientes avances en el conocimiento de la genómica y en la tecnología para las determinaciones de los polimorfismos genéticos y de expresión génica ha proporcionado nuevas herramientas para los estudios genéticos de asociación entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer, que son el objetivo específico de la epidemiología genética. Por otro lado la población está expuesta habitualmente a múltiples exposiciones, de niveles generalmente bajos y sus efectos individuales son difíciles de valorar con los instrumentos tradicionales como un cuestionario. Son necesario para ello la combinación de los métodos tradicionales con nuevos métodos basados en marcadores de exposición válidos, mediante técnicas moleculares de laboratorio, que son la base de la epidemiología molecular. La epidemiología molecular tiene además un importante rol en la identificación de poblaciones a riesgo, mediante el uso de biomarcadores de efecto precoz o estadios preclínicos de enfermedad (Perera F.P. & Weinstein I.B., 2000).

En el área de la nutrición (que es con el tabaco la causa más importante de cáncer) existe un convencimiento que para una mayor y mejor predicción del efecto adverso o beneficioso de componentes nutricionales sobre el cáncer, es necesario entender como la predisposición genética interactúa y modifica el efecto de los alimentos y nutrientes y como los nutrientes actúan a nivel molecular e influencian la expresión de genes, proteínas y metabolitos. Esto ha facilitado el desarrollo de un nuevo y promisorio campo de aplicación de la epidemiología genética y molecular que es el de la nutrigenética y nutrigenómica (Müller & Kersten 2003)

El reconocimiento de que el cáncer es la consecuencia de múltiples factores ambientales y genéticos exige investigaciones epidemiológicas sobre una muestra muy amplia de individuos, habitualmente grandes estudios multicéntricos de tipo caso-control o de cohorte. El estudio de múltiples factores y de cientos de polimorfismos en estudios de asociación, exige nuevas técnicas para descartar asociaciones con resultados falsos positivos o falsos negativos (Wacholder S. et al., 2004). Se requiere además un enfoque multidisciplinario, de integración de diversas especialidades, que incluyen entre otras a la epidemiología, la clínica, la biología molecular y genética y la bioquímica. El desarrollo de este tipo de estudios, representa un gran oportunidad para la investigación del cáncer por parte de grupos integrados en la RTICC, pero es a la vez un gran desafío, porque requiere del conocimiento apropiado para un correcto diseño y aplicación de nuevos métodos epidemiológicos y complejas técnicas de análisis estadístico (Clayton D. & McKeigue P.M., 2001; Rothman N. et al., 2001) que proporcionan la epidemiología molecular, la epidemiología genética, la bioinformática y biostadística, así como el desarrollo y utilización de marcadores biológicos de exposición y de marcadores de susceptibilidad (Berwick M., 2000). Este marco, de nuevas y complejas situaciones, hace necesaria la colaboración de múltiples grupos de investigación y contrastada experiencia y cualificación. Grupos del programa con una larga experiencia en estudios etiológicos, y en la coordinación de grandes proyectos colaborativos Europeos podrían actuar como asesores de estos temas dentro de la red.

Una consecuencia lógica de esta investigación etiológica es la posibilidad de plantear estrategias preventivas dirigidas a reducir la incidencia del cáncer, prevención primaria, y la probabilidad de mortalidad prematura, prevención secundaria. La revisión de la relación entre factores de riesgo, así como del comportamiento relacionado con la salud y la enfermedad ha sido ampliamente revisada (Institute of Medicine, 2001, 2003). El impacto sobre la incidencia de cáncer en la población mundial está ampliamente documentado (Danaei et al 2005). Entre los factores más relevantes y susceptibles de prevención se pueden mencionar el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, el ejercicio físico y la obesidad, la dieta, determinadas prácticas sexuales así como la participación en actividades de cribado de efectividad demostrada (IOM, 2001 y 2003). Por otro lado, no se deben olvidar la importancia que tienen los factores relacionados con el entrono social, las redes sociales y la desigualdad (Berkman, 2000).

La prevención del cáncer se ha centrado tanto en la modificación de comportamientos individuales relacionados con la presencia de factores de riesgo como con la promoción de cambios en el entorno social que conviertan el comportamiento saludable en la opción más favorable. El ejemplo clásico ha sido los programas de prevención del tabaquismo en los últimos años que han modificado de forma significativa la prevalencia de este hábito con la consiguiente reducción en la mortalidad relacionada con el tabaco; en este caso se ha demostrado la viabilidad de este cambio social que tiene consecuencias sobre el cáncer. y ha demostrado la necesidad de proponer estrategias globales que tengan en cuenta todos los factores relacionados con el comportamiento de riesgo. (Gotay, 2005)

Una estrategia dirigida a la detección precoz del cáncer con el objeto de mejorar el pronóstico. de la enfermedad y mejorar la calidad de vida del paciente se ha aplicado tanto a poblaciones generales definidas por su edad y sexo, como es el caso del cribado del cáncer de mama o de cuello uterino (IARC 2002, 2004) y cáncer colorectal; y a poblaciones definidas por su riesgo elevado de presentar una mutación que aumente sus susceptibilidad para desarrollar un cáncer (Narod, 2005). Un aspecto esencial para la efectividad de estas estrategias es la participación elevada de la población que puede beneficiarse del cribado y la calidad de la prueba de detección. Progresos como el que ha supuesto la introducción dela prueba del virus del papilloma humano o la evaluación de la eficacia del cribado de cáncer de pulmón en población de riesgo elevado de padecer este cáncer (Henschke et al 2006), son ejemplos de la necesidad de investigación en este ámbito en el que la RTICC puede contribuir al ser necesaria combinar la experiencia y conocimientos de diferentes grupos deinvestigación.

2. HIPÓTESIS DE TRABAJO

El reconocimiento de que el cáncer es la consecuencia de múltiples factores ambientales y genéticos exige investigaciones epidemiológicas sobre una muestra muy amplia de individuos, habitualmente grandes estudios multicéntricos de tipo caso-control o de cohorte. El estudio de múltiples factores y de cientos de polimorfismos en estudios de asociación, exige nuevas técnicas para descartar asociaciones con resultados falsos positivos o falsos negativos (Wacholder S. et al., 2004). Se requiere además un enfoque multidisciplinario, de integración de diversas especialidades, que incluyen entre otras a la epidemiología, la clínica, la biología molecular y genética y la bioquímica. El desarrollo de este tipo de estudios, representa un gran oportunidad para la investigación del cáncer por parte de grupos integrados en la RTICC, pero es a la vez un gran desafío, porque requiere del conocimiento apropiado para un correcto diseño y aplicación de nuevos métodos epidemiológicos y complejas técnicas de análisis estadístico (Clayton D. & McKeigue P.M., 2001; Rothman N. et al., 2001) que proporcionan la epidemiología molecular, la epidemiología genética, la bioinformática y bioestadística, así como el desarrollo y utilización de marcadores biológicos de exposición y de marcadores de susceptibilidad (Berwick M., 2000). Este marco, de nuevas y complejas situaciones, hace necesaria la colaboración de múltiples grupos de investigación y contrastada experiencia y calificación. Grupos del programa con una larga experiencia en estudios etiológicos, y en la coordinación de grandes proyectos colaborativos Europeos podrían actuar como asesores de estos temas dentro de la red.

3. OBJETIVOS

Todos estos aspectos considerados junto con el necesario análisis de la epidemiología descriptiva del cáncer en nuestro país serán objeto de este programa, mediante la actividad científica de los diferentes grupos que colaboran en esta línea. Se establecen los siguientes objetivos:

3.1. Aumentar la colaboración científica entre los grupos que componen la red, tanto en el ámbito epidemiológico como traslacional y clínico. Ámbitos en los que existe gran experiencia son en epidemiología genética, ambiental y en estudios relacionados con la etiología viral en tumores sólidos y hematológicos.

3.2. Promover una coordinación entre los distintos registros de tumores de base poblacional en nuestro país, tanto en el ámbito pediátrico como en el de adultos.

3.3. Evaluar la viabilidad de establecer un registro nacional de cáncer hereditario.

3.4. Potenciar la interacción entre los distintos grupos y la formación en metodología epidemiológica y estadística en los distintos grupos que componen la red.

El trabajo en la RTICC en esta línea se promoverá mediante tres ámbitos:

- Investigación de la línea vertical: desarrollar propuestas de investigación relevantes en las tres áreas mencionadas de epidemiología descriptiva, epidemiológica y prevención del cáncer. Consolidando la actividad investigadora cooperativa de los mencionados grupos de investigación, ejemplos de los mismos son la red de investigación de grupos en cáncer de vejiga urinaria o el proyecto EPIC de investigación de la relación de dieta y otros factores en la incidencia del cáncer en España y Europa .

- Colaboración con el programa transversal 5 de metodología epidemiológica, estadística y en registro de tumores: asesoría metodológica que investigadores de estos grupos efectuarán en el marco del programa transversal 5 de metodología epidemiológica, bioestadística y registro de tumores.

- Establecer los datos del cáncer en España: establecer una plataforma de cooperación con todos los registro de cáncer de base poblacional en España que facilite los datos de incidencia, supervivencia, en su caso, y mortalidad de forma pública. Por otro lado, aprovechando la experiencia metodológica disponible, elaborar proyecciones de incidencia y mortalidad de cáncer en España, de acuerdo con la evolución de los distintos factores de riesgo.

Bibliografia relevante.

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Berkman L, Kawachi I (eds). Social epidemiolgy. New York: Oxford Univ Press, 2000.
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Colditz GA, Sellers TA, Trapido E. Epidemiology - identifying the causes and preventability of cancer? Nat Rev Cancer 2006;6:75-83.
Danaei G, Vander Hoom S, Lopez AD, Murray C, Ezzati M. Causes of cancer in the world: a comparative risk assessment of nine behaviouraland environmental risk factors. Lancet 2005; 366: 1748-93.
Gotay C. Behaviour and cancer prevention. J Clin Oncol 2005; 23:301-10.
Henschke CI, Shaham D, Yankelevitz DF, Kramer A, Reeves AP, Vasquez DF, Miettinen O. CT screening for lung cancer. Clinical Imaging 2006; 30:11-6.
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Rothman N, Wacholder S, Caporaso NE, Garcia-Closas M, Buetow K, Fraumeni JF, Jr. The use of common genetic polymorphisms to enhance the epidemiologic study of environmental carcinogens. Biochim Biophys Acta 2001;1471:C1-10.
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