PROGRAMA HORIZONTAL DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL

Coordinador General del Programa: Eduardo Diaz-Rubio (ediazrg@seom.org)
Servicio Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos, Madrid.

Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer

Nuevas tecnologías en Investigación Traslacional del Cáncer. La biología molecular ha revolucionado la oncología. Sin embargo, a pesar de que se conocen los mecanismos patogénicos de muchas neoplasias, el desarrollo de marcadores moleculares con capacidad pronóstica o de nuevos fármacos que cambien el curso natural del tumor son todavía escasos. Esta es el área que abarca la investigación traslacional en oncología. La nuevas tecnologías genómicas y proteómicas representan una nueva promesa en la lucha contra el cáncer ya que suministran una visión global de la interacción entre las distintas redes moleculares de la célula tumoral, facilitando la identificación de factores pronóstico o determinantes de sensibilidad o resistencia a fármacos, pudiendo mejorar su estadificación, capacidad pronóstica y selección de tratamiento. La comprensión de las interacciones en red que tienen lugar en la célula tumoral que posibilitan estas nuevas tecnologías tienen repercusiones sobre la manera en la que se desarrolla tanto la investigación preclínica como la clínica.

Métodos de Investigación Preclínica. Para determinar los mecanismos de oncogénesis o la actividad de una nueva terapia previamente a su ensayo clínico, se desarrolla un amplio estudio preclínico, para los que son clave el uso del cultivo de células y los modelos animales. Estos estudios abordan la identificación de nuevas dianas terapéuticas mediante el descubrimiento de nuevas proteínas que participen en el proceso de carcinogénesis que sean susceptibles de modulación, seguido de la verificación de las alteraciones de la diana en tumores humanos y de la definición del espectro de tumores humanos potencialmente beneficiarios de esa terapia.
A continuación se diseñan y sintetizan moléculas moduladoras de las dianas terapéuticas, con las que se realizan análisis de actividad antitumoral en cultivo celular y en modelos animales sobre una variedad de tumores humanos. Con las moléculas de mayor interés se estudia su actividad antitumoral in vivo en un sistema de ratones atímicos Nu/Nu o SCID, tanto por inyección subcutánea o en sistemas ortotópicos. Previamente, deben haberse establecido las dosis máximas toleradas en estudios de toxicidad en ratones.
Seguidamente, se practican pruebas farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas en animales de experimentación para estudiar las acciones y efectos del fármaco sobre el organismo y del organismo sobre el metabolismo y actividad del fármaco. Posteriormente, se validan las dianas terapéuticas in vivo definiendo si su efecto antitumoral se ejerce a través de su diana. Esta aproximación requiere disponer de marcadores apropiados de actividad del fármaco. El uso racional de estos fármacos va a requerir, además, el estudio de los efectos transcripcionales debidos al tratamiento tanto en líneas tumorales establecidas como en explantes de tumores humanos y el análisis de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos (farmacogenética) y genético-moleculares que pueden definir nuevas dianas terapéuticas (farmacogenómica o genómica funcional). Además, el uso racional de fármacos requiere la identificación de los mecanismos de resistencia al fármaco para asegurar la correcta selección de pacientes candidatos a tratamiento.

El ensayo clínico y la investigación clínica aplicada. La fase final de la investigación traslacional con fármacos incluye estudios clínicos que examinan nuevos regímenes y terapéuticas con la finalidad de desarrollar mejores aproximaciones para el tratamiento del cáncer. Se analiza si los tratamientos activos en preclínica son seguros y eficaces en humanos y si son tan efectivos o más que los tratamientos estándar para cada tipo tumoral. La posible utilización de nuevos fármacos en terapia humana requiere la identificación de la dosis efectiva y toxicidad (fase I), la evaluación de la indicación y pauta terapéutica eficaz (fase II) y la evaluación de la respuesta terapéutica comparando la terapia investigada con la estándar (ensayos fase III). Finalmente, un número limitado de ensayos se efectúan en la etapa de post-comercialización (fase IV). Las nuevas tecnologias potencian el uso racional de fármacos, facilitando la selección de pacientes candidatos a ensayos clínicos y el diseño de protocolos terapéuticos individualizados y su seguimiento, de modo complementario al diagnóstico histopatológico y de extensión tumoral clásicos.

Contribución de las nuevas tecnologias a la mejora en el abordaje del cáncer. Desde el inicio de los años noventa la mortalidad por cáncer está estabilizada o descendiendo en la mayoría de países occidentales. La aplicación sistematizada de los conocimientos existentes en el ámbito del diagnóstico precoz y de la terapia oncológica, en sus distintas especialidades, y su vocación multidisciplinar ha contribuido a mejorar los resultados de la investigación traslacional en nuestro país. Esta observación no podría sostenerse sin la experiencia acumulada en los numerosos estudios preclínicos y clínicos llevados a cabo en oncología, que en España, como en el resto de países desarrollados, ha crecido exponencialmente. En nuestro país, actualmente se están realizando más de 300 ensayos clínicos, indicador de una elevada capacidad traslacional.

Estructura de trabajo del Programa de Investigación Traslacional
Para potenciar la capacidad traslacional del Sistema Nacional de Salud, el programa horizontal 6, de Investigación Traslacional de la RTICC, se dotará de tres subplataformas de Servicio, una por área de trabajo identificada, que actuarán de modo coordinado para dar respuesta a las necesidades de los diversos grupos clínicos y básicos de la Red en cada una de las áreas arriba descritas.
El Programa estará coordinado por el Coordinador General, Dr. Eduardo Diaz-Rubio, que contará con el apoyo de cuatro coordinadores adjuntos que serán responsables de la supervisión y funcionamiento de las correspondientes plataformas. Existirán plataformas en los ámbitos de Métodos de Investigación Preclínica, Investigación Clínica Aplicada y Ensayos Clínicos.
La división del programa en cuatro plataformas con responsables directos y una actuación coordinada favorecerá la evaluación y el desarrollo de nuevos marcadores pronóstico y de nuevas estrategias terapéuticas, potenciando la colaboración interdisciplinar dentro de la RTICC y facilitando la incorporación de los avances en investigación básica a la investigación clínica a la vez que el traslado de las cuestiones pendientes de respuesta desde la clínica a la básica. La colaboración entre grupos de investigación y la aplicación coordinada de este programa horizontal con otros programas horizontales y líneas verticales proporcionará un valor añadido a la RTICC, en concordancia con su plan estratégico global.

Calendario de Reuniones y Eventos

Marzo 2007: Reunión de todos los grupos aceptados que han mostrado interés en participar activamente en la plataforma como usuarios de los diferentes servicios o asesorías disponibles que hayan sido admitidos tras la evaluación del Carlos III. Esta reunión permitirá evaluar las necesidades reales de los grupos interesados en los estudios preclínicos y en el desarrollo preclínico de fármacos, tal y como se describe en los 6 ámbitos de actuación de la plataforma. Iniciación de la prestación de servicios para grupos integrados en la red en función de sus necesidades. Elaboración de un calendario de hitos que permita la presentación a final de 2007 de un calendario de actuación para el año 2008 con la integración del mayor número posible de grupos que se beneficien de los servicios disponibles.

Abril-Mayo 2007: Puesta en marcha de la pagina Web del Programa de Investigación Traslacional. Mantendrá información actualizada de los servicios disponibles en la plataforma y de sus costes, de la actividad de las plataformas de servicio y de sus grupos responsables, de la bases de datos de ensayos clínicos activos de nueva creación en este programa, y de los acuerdos del comité ejecutivo del Programa.

Diciembre 2007: Reunión conjunta de todos los usuarios y elaboración de un informe que resuma todos los servicios prestados, indicando su naturaleza (asesorías, servicios, colaboraciones), fase de desarrollo, y grado de satisfacción con los servicios prestados. En esta reunión se identificarán las áreas que necesiten un refuerzo del servicio, se definirán aquellos ámbitos del programa que precisen una modificación de diseño o funcionamiento, y se elaborará una propuesta para la renovación de la plataforma en la siguiente anualidad. En esta reunión, y en base a los resultados obtenidos y las expectativas de funcionamiento en el año 2008, se estudiará la posibilidad de abrir la oferta de servicios a otros grupos de investigación nacionales no integrados en la red.

Junio y Diciembre de 2008, 2009, Junio 2010: Presentación semestral de resultados y elaboración de informes de seguimiento de los servicios prestados, naturaleza de los mismos y grado de satisfacción de los usuarios con los servicios recibidos. Tras estas reuniones semestrales se hará un esfuerzo especial en divulgar las actividades del programa entre todos los grupos integrantes de la red para favorecer la captación de nuevos grupos que participen activamente en el programa de investigación.

Octubre de 2007, 2008, 2009 y 2010: Organización de un simposium sobre investigación traslacional para divulgar los métodos disponibles en nuestra plataforma e identificar nuevas tecnologías a incorporar. Organización de talleres de trabajo en aquellas plataformas en que exista demanda por parte de los grupos de la RTICC para que las incorporen a sus centros de trabajo.

Año 2010: Valoración global del impacto de la plataforma sobre los proyectos de la RTICC