Plan Estratégico - Métodos no Invasivos

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A pesar de los avances obtenidos en el control de la enfermedad local y del éxito notable en los tratamientos sistémicos de neoplasias infantiles, linfomas y otras formas poco comunes de tumor, el cáncer permanece como una enfermedad de enorme importancia socioeconómica. En muchos casos el tratamiento quirúrgico, la radioterapia y la quimioterapia tienen una eficacia limitada y los pacientes a menudo adquieren resistencia. Existe, además, un elevado grado de heterogeneidad entre los pacientes tanto en el grado del tumor como en su respuesta al tratamiento por lo que la eficacia de las terapias aumentaría considerablemente si se pudiese diagnosticar en fase temprana el tipo y el grado del tumor investigado. Por otro lado, muchos de los tratamientos sistémicos son notablemente tóxicos con lo que la identificación temprana de los pacientes refractarios podría evitar efectos colaterales indeseables y guiar hacia un tratamiento alternativo más efectivo, minimizando así la progresión incontrolada. Por tanto, el desarrollo de nuevos métodos para diagnosticar y caracterizar el cáncer de manera temprana, emitir un pronóstico y monitorizar la eficacia del tratamiento reviste un interés considerable en la gestión clínica de pacientes individuales y en la elección optimización y desarrollo de nuevos regímenes terapéuticos. La posibilidad de realizar este tipo de exámenes de manera completamente no invasiva e indolora resulta particularmente atractiva en la gestión de estos pacientes, que en muchos casos cuentan con recursos físicos muy limitados.

Las nuevas tecnologías de diagnóstico mediante Espectroscopía e Imagen por Resonancia Magnética (RM) y mediante Tomografía de Emisión de Positrones (PET) ofrecen herramientas que pueden satisfacer todas estas necesidades (1). En concreto, es posible determinar mediante imagen por RM y con resolución de micrones, la localización anatómica de las lesiones y, además, investigar directamente aspectos cruciales de la fisiopatología tumoral, como la extensión de su neovascularización y la permeabilidad capilar de la misma (2). Estas posibilidades permiten evaluar de manera muy directa la eficacia de las terapias. Entre los primeros criterios empleados en este terreno se encuentran las medidas ya clásicas del volumen del tumor mediante imagen RM antes y durante la terapia. Resultados más recientes indican que, sin embargo, las imágenes dinámicas de la neovascularización y de su permeabilidad permiten anticipar significativamente, como cabría esperar, la respuesta posterior del cambio en el volumen del tumor, especialmente en las terapias antiangiogénicas (3).

La espectroscopía de RM ofrece, además, información sobre la fisiopatología tumoral. Permite estudiar el aporte y metabolismo de diversos sustratos como glucosa y lactato (4,5), determinar el pH intra- y extra- celular (6,7), evaluar el contenido en nucleótidos energéticos y cuantificar los niveles de diversos compuestos relacionados con el metabolismo de fosfolípidos en tumores humanos o en sus modelos animales (8). En particular, resulta posible actualmente realizar las siguientes aplicaciones: (i) Evaluar de manera no invasiva el desarrollo de lesiones tumorales y de su neovascularización tanto en modelos animales como en seres humanos. En ambos casos, el abordaje RM permite visualizar el desarrollo de la lesión (o su regresión) y la extensión y propiedades de la neovascularización sin necesidad de realizar biopsias (9,10). (ii) Identificar el tipo y grado de muchos tumores (principalmente cerebrales) mediante su espectro de RM de 1H y determinar el perfil de metabolitos de fosfolípidos hidrosolubles mediante 31P RM (fosforilcolina, fosforiletanolamina, glicerolfosforilcolina, glicerolfosforileatnolamina etc...) (11,12). (iii) Estudiar las propiedades físicas locales (incluso intracelulares) de los tumores a través de la medida de los coeficientes de difusión del agua y de diversos metabolitos "in vivo" (13,14). (iv) Determinar "in vivo" el pH extracelular y la presión de oxígeno pO2 y sus implicaciones en la progresión, malignidad e invasividad de diversos modelos tumorales (2,6,7). (v) Visualizar no invasivamente la distribución de un agente terapéutico en un modelo animal o persona (fármaco, virus o gen), acoplándole indicadores detectables por RM (15,16).

Por otro lado, la PET emplea mínimas cantidades de moléculas marcadas con isótopos emisores de positrones a fin de visualizar y analizar in vivo múltiples procesos como el metabolismo endocelular, comunicación celular o expresión génica.

Uno de los puntos fuertes de esta técnica reside en el hecho de que entre los emisores de positrones figuran elementos como Oxigeno, Carbono, Nitrógeno o Flúor (actuando como substituto del H) comunes en bioquímica y que pueden ser incorporados por substitución directa a casi cualquier molécula biológica, marcándola y por ende permitiendo su detección, sin alterar en absoluto sus propiedades bioquímicas y biológicas y alcanzando con ello un alto grado de especificidad.

La segunda gran ventaja deriva de que la radioactividad es un fenómeno fácilmente detectable y medible incluso en cantidades extremadamente pequeñas. La tecnología PET puede localizar y medir en tejidos concentraciones picomolares de moléculas marcadas (Ej. distribución de neuroreceptores) y ello permite trabajar con mínimas cantidades (10-6-10-8g) de trazador que se sitúan sistemáticamente en niveles infratóxicos y sin efecto farmacológico alguno sobre el tejido u órgano estudiado.

La resolución espacial de la PET es baja (4-8 mm), pero su resolución temporal es alta (alta tasa señal/ contaje), lo que permite buenos estudios dinámicos, por ello la PET permite un excelente acercamiento a la cuantificación. Diversos tratamientos matemáticos dan acceso, mediante imágenes en 3D, a múltiples estimaciones que van desde la simple concentración tisular del compuesto, que puede ser en valores absolutos de g/ml, a una compleja cinética de trazadores y modelos compartimentales mediante cálculos de "Modeling" (Ajuste de las curvas actividad/ tiempo de una ROI a una función matemática conocida como Constantes, Flujos, densidad de receptores etc.)

La reciente aparición de nuevos sistemas híbridos PET/CT soslaya la escasa definición anatómica de la técnica y permite una estimación directa función/morfología. La comercialización de tomógrafos micro-PET diseñados específicamente para pequeños animales, con una notable capacidad de resolución espacial (inferior a 1.5 mm), una sensibilidad x5 y una resolución volumétrica x10 veces superior a la de los PET para humanos, permite aprovechar el enorme potencial de los ratones manipulados genéticamente en el diseño de nuevos paradigmas experimentales para la investigación oncológica.

Estos paradigmas (Ej. efectividad de nuevas terapias farmacológicas) pueden ser aplicables a humanos de una forma bastante directa dado que utiliza exactamente los mismos trazadores. Una ventaja añadida de la imagen no invasiva PET en es la posibilidad de practicar repetidas observaciones (por ej. de los procesos biológicos subyacentes al crecimiento tumoral) sin sacrificar el animal lo que evita la variabilidad individual en los modelos experimentales.

En resumen, la PET constituye una herramienta de amplia implantación en Oncología, permitiendo localizar tumores y metástasis en seres humanos a través de la captación de sustratos no metabolizables (deoxiglucosa principalmente) marcados con emisores de positrones (18F, 11C, 13N). Entre sus principales ventajas se encuentran la posibilidad de realizar barridos de cuerpo entero y la detección de tumores o metástasis en zonas de difícil visualización por RM como el pulmón o la próstata (17,18).

HIPÓTESIS

La utilidad de la RM y la PET está ampliamente establecida tanto en investigación oncológica básica como en oncología clínica. Por ello, esta actividad de red no busca confirmar la validez de estas tecnologías una vez más, sino hacerlas accesibles en el entorno de la red para apoyar tecnológicamente el desarrollo de los objetivos de la misma. Esto permitirá, entre otros: (i) un aprovechamiento más optimizado de los recursos de tecnología avanzada ya existentes, (ii) un desarrollo más coordinado entre estas tecnologías y los abordajes invasivos clásicos de biología celular, molecular y patología del cáncer y (iii) un mejor y más directo conocimiento por los especialistas de la red de lo que estas tecnologías pueden ofrecer en cada caso concreto.

La coordinación de esfuerzos entre los diferentes centros implicados favorecerá el desarrollo de los aspectos antes señalados

OBJETIVOS

Los objetivos básicos de este proyecto son:

1. Desarrollar y aplicar nuevas tecnologías de RM y PET con repercusión en el diagnóstico, pronóstico y evaluación de la respuesta terapéutica en el cáncer.
2. Proporcionar acceso a dichas técnicas a los centros que no dispongan de ellas y compartir así métodos y conocimientos aprovechando el entorno multidisciplinar que proporciona la red de cáncer.
3. Actuar como un entorno idóneo para la formación de personal especializado en PET y RM. Esta formación se centrará tanto en técnicos como en investigadores pre- y postdoctorales y tanto en el ámbito académico como hospitalario

• Evaluar y caracterizar no invasivamente el desarrollo de nuevos modelos animales de cáncer, mediante estudios de seguimiento. En particular resulta importante resaltar aquí que, debido a la naturaleza no invasiva de estas técnicas, se puede seguir el desarrollo completo de un determinado modelo de tumor en el mismo animal, sin necesidad de sacrificarlo ni de obtener biopsias secuenciales.
• Caracterizar los espectros e imágenes de la base de datos de cánceres humanos (o de modelos animales) con el objeto de "reconocer" cada tumor por su espectro de RM y proporcionar procedimientos diagnósticos alternativos a la histología. En este aspecto resulta particularmente interesante la colaboración con centros clínicos.
• Determinar la eficacia de las nuevas terapias en modelos animales o en seres humanos en base a sus efectos sobre las variables detectables por espectroscopía e imagen RM o por sus efectos sobre las variables PET.
• Establecer las correlaciones existentes entre diversos aspectos fundamentales de la biología celular y molecular del cáncer con sus manifestaciones en los espectros e imágenes RM o PET, de manera que puedan inferirse alteraciones a nivel molecular o celular en los diversos modelos ensayados mediante medidas no invasivas de RM o PET.
• Proporcionar correlaciones entre los resultados RM y PET obtenidos en modelos animales y los obtenidos en entornos clínicos con pacientes.

Un aspecto muy importante es que la instrumentación fundamental para estos servicios está en parte ya disponible en los Centros de la Red. Con el fin de permitir una fácil integración de todos los datos obtenidos por los grupos participantes, la metodología deberia ser muy uniforme en todos los proyectos de investigación llevados a cabo por la Red de Centros

Para completar este apartado metodológico es necesario disponer de un catálogo completo de las prestaciones que puedan ofrecer los diferentes centros integrados en este programa, con especial relevancia en lo que a RM y PET se refiere. Además, se incluirán otros recursos disponibles para la identificación del tejido tumoral mediante otros métodos no invasivos de diagnóstico, entre los que cabe destacar la técnica de detección de ganglio centinela, ecografía Doppler color, CT multidetector para estudios 3D, entre otras.

Entre las metodologías de R M y PET inmediatamente disponibles se encuentran:

1. Imagen RM (alto campo 7T-12T y campo clinico 1,5-3T): espín-eco (mono y multicorte), inversión-recuperación, eco de gradiente, imagen 3D, angiografía RM, resonancia funcional y activación cerebral, imagen pesada en flujo, difusión y perfusión.
2. Espectroscopía RM: espectroscopía localizada in vivo y multinuclear en animales (7T y 12T) y seres humanos (1.5T y 3T)- secuencias PRESS, STEAM y de imagen espectroscópica. Espectros de alta resolucion multinuclear (12T y superior) en extractos de tejidos, biopsias de tumores.
3. Estudios PET de captación de 18FDG en humanos con cuantificación mediante SUV y posibilidad de otro tipo de estudios PET mediante trazadores no convencionales, dependiendo de propuestas específicas de los centros PET participantes.

1. Estudios Micro-PET en modelos animales tanto con 18FDG como con trazadores marcados con 11C.
2. Autorradiografia de cuerpo entero para pequeños animales.

Proponemos articular el funcionamiento de estos recursos avanzados sobre el formato de un Servicio Centralizado de Diagnóstico y Pronóstico del Cáncer mediante Métodos No Invasivos, que proporcionaría apoyo científico y tecnológico a toda la red. El Servicio agruparía todas las tecnologías no invasivas, contando con una Sección de RM y otra de PET como ejes principales.

Gestión y coordinación de la sección RM

La gestión de este servicio se realizará principalmente empleando recursos informáticos. El usuario solicitará el servicio completando "on line" una Hoja de Solicitud incluida en la página web del Servico. La solicitud incluirá una breve descripción del trabajo a realizar y de las circunstancias del mismo (animales normales o immunodeprimidos, condiciones de anestesia, extractos de tejidos o tumores, tipo de experimento RM, duración, en su caso seres humanos patología esperada, determinación a realizar, etc.). El Servicio analizará la disponibilidad de recursos y contestará la solicitud comentando las posibilidades y características del experimento requerido, asignando un periodo de tiempo de utilización en los aparatos y la asignación del servicio a un centro particular. Una vez completado el trabajo, el centro que lo haya realizado enviará al investigador solicitante los resultados obtenidos (imágenes, espectros, etc...) empleando de nuevo recursos informáticos. El importe de estos Servicios podría ser cubierto por la red ( en todo o en parte) o por los presupuestos de los investigadores solicitantes.

También será posible solicitar experimentos de RM en servicios clínicos y llevar a cabo estudios RM en seres humanos con la colaboración técnica del servicio ofertante (ej. desarrollo y evaluación clínica de nuevos medicamentos o terapias) y la supervisión de personal médico al cargo.

Gestión y coordinación de la sección PET

El Servicio PET funcionará de manera similar al de RM. Una vez firmados los convenios con los centros participantes, los servicios centrales se encargarían de realizar los trabajos solicitados.

Cualquier acuerdo de colaboración deberá asegurar la participación activa del grupo promotor.

Coordinación de Secciones y Servicios

Las secciones RM y PET serán gestionadas por un comité constituido por los jefes de servicio de los laboratorios involucrados y por un representante designado por la red que presidiría el comité. Este comité discutirá propuestas concretas para la coordinación de servicios en proyectos que involucren RM y PET y buscará soluciones a los problemas de organización que se presenten durante la duración de la red.

Para conseguir un maximización del uso de recursos y una óptima generación de resultados en todos los objetivos de este Programa, se han diseñado las siguientes tareas de coordinación:

1. Coordinación informática en tiempo real. Varios centros de la Red tienen ya una amplia experiencia en la transmisión de imágenes. Nuestros planes son establecer un sistema via DICOM que permita la consulta y el trasvase de información "on line". Tanto la entrada como visualización de datos se realizará en una página web incorporada a la de la Red de Centros.
2. Coordinación Periódica del Proyecto Integrado. El Programa promocionará reuniones periódicas de los nodos implicados con el fin de comentar los datos obtenidos, afrontar los posibles problemas en la consecución de los Objetivos propuestos, y de proponer nuevas prioridades o líneas de investigación en función de los resultados generados. Junto a ello, se realizará una reunión anual. Esto permitirá no solo el seguimiento de nuestros trabajos sino también su diseminación.
3. Reuniones de Actualización Metodológica. El Programa organizará cursos periódicos de perfeccionamiento y actualización de las tecnologías orientados a la homogenización de protocolos experimentales y de análisis de datos entre todos los participantes que ayudarán en la resolución de problemas técnicos que se hayan planteado en el curso de nuestras investigaciones.

Con el objetivo de maximizar los conocimientos y su distribución, el Programa de Imagen no invasiva contribuirá a la formación y movilidad del personal científico y auxiliar entre los distintos centros participantes. Para ello pretende llevar a cabo las siguientes actividades.

1. Enseñanza a los distintos profesionales de estas tecnologías mediante la realización de estancias en los centros de referencia. En este sentido, la colaboración e intercambio entre investigadores clínicos y básicos parece una necesidad a la cual es especialmente sensible nuestra Red de Centros.
2. Formación de estudiantes clínicos y básicos en la tecnología de frontera que supone la imagen molecular. La preparación de estudiantes jóvenes en este área representa un reto fundamental si queremos que la ciencia española adquiera y mantenga el necesario nivel de competitividad en este área. La aproximación multidisciplinar que caracteriza a la Red de Centros de Cáncer supone una excelente oportunidad para ello.
3. Sería apropiado que los investigadores que solicitan el Servicio (o sus becarios) estuvieran en los laboratorios de RM o PET mientras se realizan los experimentos que han solicitado, ya que el aspecto de movilidad resulta muy importante para el funcionamiento correcto de los Servicios de Tecnología Avanzada. Esto ayudaría sin duda a completar el trabajo en condiciones satisfactorias, efectuando in situ las modificaciones necesarias al protocolo propuesto. Aunque esto representa un gasto adicional al Servicio en sí puede redundar en un aumento importante de la calidad del mismo. Este aspecto podría ser cubierto por la red con un programa de Bolsas de Viaje (uno a tres días dependiendo del trabajo a realizar) para aquellos usuarios que no residan en el centro donde se realiza el servicio de la Red.
4. Cualquier publicación o comunicación pública de los resultados que se deriven de investigaciones que hayan empleado recursos de la Red deberá citar de forma expresa los servicios prestados por la misma.

Las unidades de tecnología avanzada son escasas en nuestro país y más escasas aún las que se dedican a la investigación competitiva. En el caso de la RM destaca el Laboratorio de RM del Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". Este laboratorio ha desarrollado en los últimos años una serie extensa de nuevas aplicaciones de la RM a la Biomedicina en general y al diagnóstico del cáncer en particular. En particular, ha probado que las Tecnologías de RM pueden proporcionar información no accesible a otras tecnologías sobre diversos aspectos del metabolismo hepático y cerebral in situ y sobre los mecanismos fisiopatológicos involucrados en enfermedades neurodegenerativas como la epilepsia y la isquemia. Con respecto al diagnóstico del cáncer, ha patentado y transferido a la industria una nueva serie de indicadores del pHi y pHe en tumores para imagen y espectroscopía RM y patentado una nueva serie de complexonas de Gd(III) con eficacia mejorada como agentes de contraste paramagnético para imagen por RM.

Pese a que en España empiezan a ser bastantes los centros PET, la práctica totalidad de estos están básicamente orientados a la asistencia clínica. Respecto a los laboratorios de radioquímica, auténtica piedra angular de la investigación PET, su número sigue siendo reducido y salvo excepciones como el Centro PET de la Clínica Universitaria de Navarra, su trayectoria temporal es relativamente corta. Asimismo y pese a que diversos grupos han adquirido recientemente micro-PETs, la experiencia en nuestro país con modelos PET en animales es muy limitada. Por todo ello, la primera prioridad de la Red debería ser el establecimiento de una vía efectiva para la cooperación y el intercambio de conocimientos.

Más que en las posibilidades de los distintos equipamientos, una buena investigación oncológica mediante PET debe cimentarse sobre dos pilares:

(i) Acceso a una radioquímica potente y diversificada. La imagen con 18FDG es, lógicamente, la primera y más accesible en la tecnología PET y constituye una valiosa herramienta en investigación; sin embargo, para romper sus límites es importante disponer de otros compuestos que en muchas ocasiones deben ser marcados con 11C y por lo tanto requieren una inmediatez geográfica del laboratorio y una metodología no desarrollada comercialmente.

(ii) Desarrollo del tratamiento de los datos obtenidos. Todas las exploraciones PET no dejan de constituir ensayos de farmacocinética o farmacodinámia de sus trazadores. Estos procesos siguen modelos matemáticos que pueden ser extraordinariamente complejos por lo que es indispensable la cooperación con físicos, farmacólogos, oncólogos y especialistas en medicina molecular.

APLICABILIDAD DE LA CONFIGURACIÓN DE LA RED AL SNS

La implementación de objetivos de tecnología avanzada dentro de la red de Cáncer presenta numerosas ventajas para nuestro sistema nacional de salud. En primer lugar permitirá conectar a los diversos Servicios con Tecnología avanzada a nivel asistencial con los desarrollos más recientes de investigación en estas tecnologías. Esto facilitará sin duda la transferencia de tecnología desde la vertiente investigadora a la asistencial de una manera más natural que hasta ahora. También facilitará a los componentes de estos servicios diagnósticos, particularmente a los más jóvenes, recibir cursos teórico prácticos de formación empleando instrumentación de ultima generación. Esto resultará a corto plazo en una mejor y más avanzada labor asistencial. Finalmente, esta interacción simbiótica también resulta beneficiosa para la red de cáncer y su estructura de métodos no invasivos, pues podrá recibir directamente de los departamentos de diagnóstico por imagen de los centros la problemática real del día a día, un aspecto que ayudará a los investigadores a enfocar sus recursos hacia aquellos problemas que resultan más reales y acuciantes.

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